寄稿者：北海道大学
《ニュース概要》
ポイント
・マウス尿管上皮の 17 型コラーゲンは若齢個体で強く、成熟個体で弱く発現。
・17 型コラーゲン欠損マウスにおける尿管の尿路上皮の形態及び分子発現異常を発見。
・動物やヒトの COL17A1 遺伝子異常症例において、尿路評価が重要となる可能性を提示。
■概要
北海道大学大学院獣医学院博士課程の酒々井エイミー氏、同大学大学院獣医学研究院の市居 修教授、難波貴志助教、同大学 One Health リサーチセンターの大谷祐紀特任助教、同大学情報基盤センターの鐘 睿特任助教、同大学大学院医学研究院の夏賀 健准教授らの研究グループは、マウスを用いた研究により、尿管の尿路上皮 *1 に発現する 17 型コラーゲン(COL17A1)*2 量が成長に伴って変化することを明らかにしました。さらに、COL17A1 を全身性に欠損させたマウスでは尿管尿路上皮の形態異常が観察され、COL17A1 が尿管の正常な発達と維持に重要な役割を果たすことが分かりました。
COL17A1 は主に皮膚に強く発現しており、その遺伝子異常は接合部型表皮水疱症(JEB)*3 の原因となることが知られています。これまで市居教授らのグループは、COL17A1 がヒトや動物の泌尿器、特に病態時の腎盤(腎盂) *4 や尿管の尿路上皮にも発現することを見出していました。尿路上皮は、尿から体内組織を保護するバリアとして機能しており、このバリアの破綻は腎障害や尿路疾患の発症に関与します。さらに当グループは、病態が進行する過程で尿路上皮における COL17A1 の発現が増加し、上皮の修復、局所炎症、尿路関連リンパ組織(UTALS)*5 の形成に関与することも報告してきました。このように病態時における働きが明らかになりつつある一方で、健康な状態の尿路上皮において、COL17A1 がどのような役割を果たしているのかについては不明でした。
本研究では、健康なマウスの尿管の尿路上皮に発現する COL17A1 を経時的に観察しました。COL17A1 は若齢マウスの尿管の尿路上皮で特に強く発現しますが、成熟マウスではその発現が低下し、成長時期によって発現量が変化しました。さらに、COL17A1 全身性欠損マウス(JEB モデルマウス)では、尿管の尿路上皮の形態異常が認められ、上皮の成熟に関連する他の分子の発現低下も確認されました。これらの結果から、COL17A1 は障害時の上皮修復だけでなく、正常な尿管の尿路上皮の成熟やバリア形成にも重要な役割を果たすことが示唆されました。
本研究は、尿路上皮が正常に発達・成熟する仕組みについて新たな知見をもたらすものです。また、JEB の原因となる COL17A1 遺伝子異常が尿路に及ぼす影響への理解を深め、動物やヒトの JEB 症例における尿路評価の重要性を示す成果でもあります。
なお、本研究成果は、2026 年 4 月 27 日(月)公開の Scientific Reports 誌にオンライン掲載されました。
【背景】
尿管は腎臓と膀胱をつなぎ、腎臓でつくられた尿を膀胱へ運ぶ重要な臓器です。近年、医療・獣医療の高度化によりヒトと動物の寿命は延び、加齢性の泌尿器疾患が増加しています。なかでも、結石や腫瘍などによって尿管が閉塞すると、尿の流れが妨げられ、腎機能の低下を引き起こします。ヒトでは三大疼痛の一つとされるほどの激しい痛みを伴うことがあり、早期診断・治療が重要な疾患です。ネコは閉塞性尿路疾患*6 を発症しやすい動物で、慢性腎臓病を患うネコの約 7 割で尿石症や尿管閉塞を併発すると報告されており、獣医療においても重要な疾患の一つとなっています。
このような尿管疾患の発症メカニズムを理解するためには、正常な尿管がどのように形成され、その構造や機能がどのように維持されるのかを明らかにすることが重要です。
市居教授らのグループは、17 型コラーゲン(COL17A1)という分子に着目し、研究を行ってきました。COL17A1 は、皮膚では上皮細胞を基底膜(細胞の足場となる膜)につなぎ留める役割を持ち、その遺伝子異常は、皮膚に水ぶくれやただれが生じる接合型表皮水疱症(JEB)の原因となることが知られています。JEB 様症例は、イヌ、ネコでも報告されています。これまで本研究グループは、ヒト、ネコ、マウスの尿路において、閉塞などの障害時に COL17A1 の発現が増加することを見出していました。さらに、尿路閉塞や腎炎による尿路上皮バリアの破綻に伴い尿が組織へ滲出する際、COL17A1 が尿路上皮で発現を強め、上皮修復や局所炎症の制御、及び腎盤(腎盂)における尿路関連リンパ組織(UTALS)の形成に関与することも報告しています。
一方で、正常な尿管の形成過程や尿路上皮の成熟において、COL17A1 が役割を担うことが予想されますが、その詳細は未解明でした。また、動物やヒトの JEB 症例において尿路上皮にどのような変化があるのかについても明らかになっていません。そこで本研究では、COL17A1 を全身性に欠損させたマウスの尿管を詳細に解析し、正常な尿管の形成及び尿路上皮の成熟における COL17A1 の役割を明らかにすることを目的としました。(図 1)
【研究手法】
まず、健常なマウスの尿管における COL17A1 発現を経時的に確認しました。次に、健常なマウスと COL17A1 全身性欠損マウスの尿管を、光学顕微鏡 *7 及び透過型電子顕微鏡 *8 を用いて比較し、組織構造や超微形態を評価しました。さらに、尿管の遺伝子発現を網羅的に解析する RNA-seq *9 と定量 PCR 法を用いて、COL17A1 欠損による遺伝子発現の変化を調べました。最後に、発現変動が認められた遺伝子について、免疫染色*10 または in situ ハイブリダイゼーション法 *11 を用いて、尿管内での発現部位や発現量の変化を確認しました。
【研究成果】
健常なマウスの尿管組織を観察したところ、成熟個体と比べて若齢個体では、尿路上皮細胞における COL17A1 の発現がより明瞭に認められました(図 2)。このことから、COL17A1 は成長期の尿管が正常に発達するために重要な役割を果たしていると考えられました。
そこで、COL17A1 を欠損したマウスの尿管を観察したところ、同じ週齢の健常マウスと比べて尿管が短く、尿路上皮の構造にも異常が認められました。特に、尿路上皮の最表層にある被蓋細胞 *12 の肥大や尿路上皮細胞の並びや向きが乱れ、尿管の内腔が狭くなるなどの変化がみられました。また、これらの異常は若齢期から認められ、成長に伴ってより顕著になりました。さらに、若齢個体の尿管を透過型電子顕微鏡で詳しく観察したところ、肥大した被蓋細胞では細胞表面や細胞内小胞の構造に異常が認められたほか、下層の尿路上皮では細胞同士や基底膜との結合構造も不明瞭になっていました(図 3)。これらの結果から、COL17A1 は尿路上皮細胞の特に被蓋細胞が正常に成熟し、その構造を維持するために重要な役割を果たしていることが示唆されました。
さらに、若齢個体の尿管の遺伝子発現を解析したところ、COL17A1 を欠損したマウスでは、上皮の形成や発達に関わる遺伝子の発現が低下していました。特に、尿路上皮のバリア機能を担う遺伝子である Upk2 と、その発現を調節する転写因子である Foxa1 の発現が低下していました。そこで、insitu ハイブリダイゼーション法または免疫染色によりそれぞれの発現部位や発現強度を確認したところ、尿路上皮細胞の特に被蓋細胞における Upk2 の mRNA 発現及び各尿路上皮細胞における FOXA1のタンパク質発現が実際に低下していました(図 4)。これらの結果から、COL17A1 は UPK2 や FOXA1の発現を介して尿路上皮の正常な成熟を支えている可能性が示されました。以上より、COL17A1 を欠損すると皮膚だけでなく、尿路上皮の形態や分子発現に異常が生じることが明らかとなり、COL17A1 は尿路上皮が正常に発達し、その機能を維持するために重要な分子であることが示されました。
【今後への期待】
本研究により、COL17A1 は尿路上皮の正常な発達・成熟に不可欠であることが明らかになりました。本成果は、動物やヒトの JEB 症例において尿路評価の重要性を強く示すと同時に、JEB における尿路病変の病態理解を深めるものです。尿管閉塞や慢性腎臓病などの泌尿器疾患は、伴侶動物(イヌ・ネコ)とヒトに共通する重大な課題です。今回の知見が、種を超えた泌尿器疾患の発症メカニズムの解明に貢献することが期待されます。
【謝辞】
本研究は JSPS 科研費 JP25H00957、JP25K23668、武田科学振興財団、J-PEAKS JPJS00420230001の助成を受けたものです。
■論文情報
論文名： Morphological abnormalities in the ureter of type XVII collagen-deficient mice(17 型コラーゲン全身欠損マウスにみられる尿管の形態異常)
著者名 ：酒々井エイミー 1、難波貴志 2、平石真也 3、大江紗央 1、吉良俊之介 1、大谷祐紀 4、鐘 睿 5、夏賀 健 6、市居 修 2、4 (1 北海道大学大学院獣医学院、2 北海道大学大学院獣医学研究院、3 北海道大学大学院薬学研究院、4 北海道大学 One Health リサーチセンター、5 北海道大学情報基盤センター、6 北海道大学大学院医学研究院)
雑誌名： Scientific Reports(自然科学の専門誌)
DOI ：10.1038/s41598-026-49868-3
公表日 ：2026 年 4 月 27 日(月)(オンライン公開)
【参考図】
添付のPDFよりご確認ください
【用語解説】
*1 尿路上皮 … 尿路(腎盤、尿管、膀胱、尿道の一部)の上皮バリアを担う。移行上皮とも呼ばれる。
*2 17 型コラーゲン(COL17A1) … 半接着斑の形態機能を維持する細胞接着分子の一つであり、皮膚では角化細胞の増殖・分化に関連する。COL17A1 に対する自己抗体は水疱性類天疱瘡(bullouspemphigoid:BP)の原因となり、COL17A1 は BP180 とも呼ばれる。
*3 接合部型表皮水疱症(JEB) … 上皮細胞を基底膜につなぎとめるタンパク質(ラミニン 332、COL17A1 など)の遺伝子異常が原因で、指定難病に定められている。手足の先や関節など、外からの刺激を受けやすい部位に、わずかな摩擦や衝撃でも水ぶくれや皮膚のただれが生じる。
*4 腎盤 … 腎臓で生成された尿を受ける盃状の構造であり、尿路の始まりとなる。腎盂とも呼ばれる。
*5 尿路関連リンパ組織 … 加齢、自己免疫異常や組織への尿滲出が刺激となって尿路に形成される誘導性の三次リンパ組織を指す。T 細胞、B 細胞、マクロファージ、線維芽細胞などを含む。英名は Urinary6 / 6Tract-Associated Lymphoid Structure(UTALS)。
*6 閉塞性尿路疾患 … 腫瘍や結石などにより、尿路のいずれかが部分または完全閉塞する。ネコでは結石による尿管閉塞例が多くみられ、慢性腎臓病の発症との関連性が示唆されている。
*7 光学顕微鏡 … 透過光によって約 0.1μm レベルまでの細胞や組織の形態を観察できる。
*8 透過型電子顕微鏡 … 電子線を使うことで約 0.1nm レベルまでの微細構造を観察できる。
*9 RNA-seq … 各サンプル間の網羅的な遺伝子発現を比較する手法。
*10 免疫染色 … 組織切片を用いて、目的の抗原に対する抗体を使用し、その局在を可視化する。
*11 in situ ハイブリダイゼーション … 組織切片を用いて、目的の mRNA の局在を可視化する。
*12 被蓋細胞 … 尿路上皮の最表層に位置する細胞、つまり尿と直接接する細胞で、尿路上皮下の組織を保護する役割を持つ。傘細胞(umbrella cell)とも呼ばれる。